Notre science

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Plate-forme

platON™ est notre plateforme chimique exclusive basée sur une bibliothèque d’oligonucléotides leurres qui génèrent des composés perturbateurs agissant sur des cibles de liaison à l’ADN intracellulaire.

Plateforme puissante et polyvalente, platON™ utilise trois composants : une séquence d’oligonucléotides double brin, un lieur et, le cas échéant, un facilitateur d’absorption cellulaire. Chacun de ces trois composants est modifiable pour générer divers composés exprimant différentes propriétés et/ou activités, avec pour caractéristique commune de cibler les voies de réparation de l’ADN tumoral via un mécanisme de leurre à effet agoniste.

platON™ a déjà généré deux molécules très innovantes : AsiDNA™ et VIO-01

En développement

Molécules de ciblage DDR

AsiDNA™ est un court fragment d’ADN double brin (oligonucléotide) agissant comme un leurre et imitant les cassures double brin de l’ADN de la cellule tumorale. Les molécules AsiDNA™ déclenchent de faux signaux de cassure de l’ADN pour activer et attirer les protéines de réparation de l’ADN, ce qui empêche leur recrutement sur le site de dommages réels à l’ADN. En conséquence, les dommages causés à l’ADN des cellules tumorales ne sont pas réparés. Comme les cellules cancéreuses ont perdu la capacité de réguler la division cellulaire, elles continueront à se diviser avec un ADN endommagé, conduisant finalement à la mort des cellules cancéreuses.

Les premières recherches indiquent qu’AsiDNATM :

Ne provoque pas de résistance et inverse la résistance aux autres traitements
Toutes les thérapies ciblées sont confrontées au phénomène de résistance acquise. AsiDNA™ agit en amont d’une voie essentielle de réparation des cassures double brin, empêchant les cellules tumorales d’utiliser une autre protéine pour résister à son action, ne provoquant ainsi aucune résistance.
AsiDNA™ a également démontré sa capacité à arrêter, et même à contrer la résistance à d’autres traitements ciblés tels que le PARPi, lorsqu’ils sont utilisés en association.

Devient plus efficace au fur et à mesure qu’il est utilisé

AsiDNA™ encourage, hyper-active et détourne un processus biologique naturel essentiel à la survie des cellules tumorales, qu’il ne peut pas arrêter et qui devient de plus en plus efficace à mesure que les cellules épuisent leur capacité à répondre aux dommages causés à l’ADN.

VIO-01 est le deuxième candidat exploité à partir de la plateforme exclusive de thérapies par leurre à ADN de Valerio et est conçu pour être un leurre à ADN pan-DDR de nouvelle génération.

Bien que les inhibiteurs de PARP aient constitué une avancée significative dans le traitement du cancer, cette classe présente encore plusieurs facteurs limitants, notamment l’apparition rapide d’une résistance. En tant que leurre d’ADN pan-DDR de nouvelle génération, VIO-01 est conçu pour abroger plusieurs voies de réparation de l’ADN et déclencher une réponse immunitaire robuste en activant la réponse immunitaire innée via la voie STING. La voie STING joue un rôle essentiel dans la détection des anomalies de l’ADN et dans l’activation du système immunitaire pour cibler et détruire les cellules cancéreuses.

VIO-01 fait actuellement l’objet d’études précliniques de validation de principe permettant l’IND, seul ou en association avec des immunothérapies anticancéreuses.

Pour plus d’informations sur VIO-01, veuillez consulter notre présentation du PARP & DDR Inhibitors Summit 2020 et notre résumé lors de la réunion virtuelle de l’AACR 2023.

Molécules DecoyTAC

DecoyTAC – Ciblage des protéines interagissant avec l’ADN oncogène (telles que les facteurs de transcription)

Mécanisme d’action de DecoyTAC

Succès

Le belinostat est un inhibiteur de l’histone désacétylase (HDACi). Il a été évalué dans plusieurs essais cliniques en traitement unique (monothérapie) ou en association avec d’autres traitements anticancéreux des cancers hématologiques et des tumeurs solides. Son activité anticancéreuse est associée à l’inhibition de la prolifération cellulaire, à l’induction de l’apoptose (mort cellulaire programmée), à l’inhibition de l’angiogenèse et à l’induction de la différenciation cellulaire.

Beleodaq® est le nom commercial du belinostat pour injection.

Beleodaq® est commercialisé aux États-Unis par Spectrum Pharmaceuticals (SPPI) depuis 2014 dans le cadre d’une approbation conditionnelle de la FDA obtenue en juillet 2014.

En mars 2019, Acrotech Biopharma LLC, filiale en propriété exclusive d’Aurobindo Pharma, a acquis auprès de Spectrum Pharmaceuticals (SPPI) la licence du belinostat pour certains territoires, dont les États-Unis, le Canada, le Mexique et l’Inde. En avril 2020, Valerio Therapeutics a accordé à Acrotech une licence libre de droits pour le belinostat dans tous les autres territoires, ainsi que le transfert de certaines propriétés intellectuelles et savoir-faire liés au belinostat sous toutes ses formes. Dans le cadre de cette transaction, l’accord de licence de Valerio Therapeutics avec Pint Pharma pour l’Amérique du Sud, ainsi que les contrats avec Clinigen plc et iQone pour les programmes de patients nommés dans les pays européens et les accords associés, ont également été cédés à Acrotech.

Cette transaction complète la transition de Valerio Therapeutics vers une société uniquement centrée sur les activités de développement dans le domaine de la réponse aux dommages de l’ADN en oncologie (DDR).

Pourquoi cibler la réponse aux dommages à l’ADN pour lutter contre le cancer ?

L’approche thérapeutique ciblant la DNA Damage Response (ou DDR) est un domaine relativement nouveau en oncologie. Son importance a été saluée par la communauté scientifique par l’attribution du prix Nobel de chimie 2015 à trois chercheurs pour leurs études sur les mécanismes de réparation de l’ADN. Le professeur Tomas Lindahl, co-récipiendaire de ce prix Nobel, préside le comité scientifique de Valerio Therapeutics. L’inhibition des mécanismes de réparation de l’ADN dans les cellules tumorales est aujourd’hui reconnue comme l’une des voies les plus prometteuses pour traiter le cancer.

Elle repose sur le fait que les cellules cancéreuses accumulent des cassures de l’ADN, soit du fait de leur prolifération incontrôlée, soit à la suite de traitements comme la chimiothérapie ou la radiothérapie. Ne pouvant pas se répliquer avec un ADN endommagé, leur survie dépend fortement des mécanismes de réparation de l’ADN, qui activent une cascade complexe de protéines détectant, signalant et réparant les cassures. Lorsque ces mécanismes sont altérés, les cellules cancéreuses sont privées de la capacité de réparer leur ADN, ce qui conduit à leur mort lorsqu’elles tentent de se répliquer avec un ADN endommagé.

La réponse aux dommages à l’ADN (DDR)

La réponse aux dommages de l’ADN est une cascade sophistiquée d’événements cellulaires qui peuvent être résumés, de manière très simplifiée, en trois étapes :

  • Détection et identification des dommages avec des protéines « capteurs » telles que PARP.
  • Signalisation avec des protéines « transductrices » telles que DNA-PK, ATR, etc. dont le rôle est essentiel pour coordonner la réponse la plus appropriée, réparer la cassure de l’ADN ou détruire la cellule si les dommages sont trop importants.
  • Réparer avec des protéines effectrices telles que RAD, POLQ, etc. qui répareront de manière appropriée la molécule d’ADN (résection, réplication, insertion, etc.)
Ciblage thérapeutique de la réponse aux dommages de l’ADN (DDR) pour traiter le cancer
  • Le processus de réparation de l’ADN est un mécanisme moléculaire activé pour restaurer l’intégrité génomique
  • Les mutations des gènes présents dans les cellules cancéreuses peuvent entraîner la perte de fonction d’une ou plusieurs voies de réparation de l’ADN, provoquant une hyper-dépendance des cellules à l’égard des voies restantes.
  • L’inhibition des voies de réparation restantes (létalité synthétique) provoque des dommages supplémentaires à l’ADN, transformant les cassures simple brin en cassures double brin et déclenchant la mort cellulaire.
  • Il existe déjà cinq inhibiteurs de PARP (mécanisme de réparation par excision de base) déjà sur le marché générant plus de 3,5 milliards de dollars (2022) : l’olaparib (AZ), le niraparib (GSK), le rucaparib (Clovis Oncology), le pamiparib (BeiGene) et le talazoparib (Pfizer).
Répondre aux graves limites des thérapies DDR actuelles