Premier produit d’une nouvelle classe de médicaments dans le domaine de la réponse aux dommages de l’ADN, AsiDNA™ perturbe et épuise la capacité des cellules tumorales à réparer leur ADN en agissant en amont de multiples voies de réparation, dès la signalisation des dommages. AsiDNA™ et sa technologie ont été mis au point par trois centres d’excellence de la recherche publique française : l’Institut Curie, le CNRS et le Muséum National d’Histoire Naturelle de Paris. Il représente une innovation potentielle forte pour les patients atteints de différents types de cancer.
UN MÉCANISME D'ACTION TRÈS DIFFÉRENCIÉ DANS LE DOMAINE DU DDR
AsiDNA™ est un fragment d’ADN double brin (oligonucléotide) qui agit comme un leurre, imitant une cassure double brin d’ADN dans la cellule tumorale. AsiDNA™ envoie un faux signal de dommage qui mobilise les enzymes (protéines) de détection et de réparation des cassures d’ADN et empêche la réparation des vraies lésions de l’ADN. Les cellules cancéreuses continuent à se diviser malgré ces cassures (elles ont, par nature et contrairement aux cellules saines, perdu la capacité d’interrompre leur division cellulaire), ce qui induit in fine la mort cellulaire (mort mitotique). Les cellules saines, par opposition, mettent leur division en sommeil en attendant de pouvoir réparer leur ADN une fois le produit évacué par l’organisme.
L’approche d’AsiDNA™ se démarque fortement de celle des autres produits ciblant la réparation de l’ADN tumoral, car il n’inhibe pas l’action d’une enzyme spécifique (comme dans le cas des inhibiteurs de PARP) mais vise l’ensemble de la cascade d’événements cellulaires qui constitue la réponse de la tumeur aux dommages de son ADN, en agissant en amont par un mécanisme de leurre avec un effet agoniste.
AsiDNA™ simule des cassures de l'ADN dans la cellule tumorale, envoie un faux signal d’alarme (mécanisme de leurre) puis se lie aux protéines de la réponse aux dommages de l'ADN et les suractive.
Cette signalisation prolongée de dommages artificiels à l'ADN (effet agoniste) entraîne l'épuisement des mécanismes de réparation de l'ADN de la tumeur.
Les lésions réelles de l'ADN tumoral ne sont pas réparées et s'accumulent : les cellules cancéreuses meurent lorsqu'elles se divisent avec un ADN endommagé.
Le mécanisme d’action de leurre agoniste multi-cibles d’AsiDNA™ est unique dans le domaine DDR
Contrairement aux thérapies ciblées, AsiDNA™ agit sur de multiples protéines, notamment PARP et DNA-PK qui interviennent très en amont de la réponse aux dommages, dès les stades de la détection et de la signalisation.
AsiDNA™ ne provoque aucune résistance et abroge la résistance aux autres traitements
AsiDNA™ agit sur toutes les voies de réparation : la cellule tumorale ne peut donc pas utiliser une autre protéine ou voie de réparation pour résister à son action, ce qui est le cas avec les thérapies ciblées.
Plus on traite avec AsiDNA™, plus il est efficace
AsiDNA™ ne s’oppose pas, mais au contraire encourage, suractive et détourne un processus biologique naturel indispensable à la survie de la cellule tumorale, et qu’elle ne peut pas stopper. Ainsi, AsiDNA™ est de plus en plus efficace au fur et à mesure que la cellule tumorale épuise sa capacité à répondre aux dommages de son ADN.
DONNÉES PRÉCLINIQUES
Un ensemble de données précliniques complet et robuste a mis en évidence les propriétés très différentiantes d’AsiDNA™, notamment l’absence de résistance après traitement répété, la prévention et la réversion de la résistance aux inhibiteurs de PARP et une forte synergie avec d’autres agents anticancéreux tels que les inhibiteurs de PARP ou les chimiothérapies à base de sels de platine.
(en anglais)
DÉVELOPPEMENT CLINIQUE
- Un premier essai clinique de Phase I (DRIIM), dans lequel AsiDNA™ était étudié en association avec la radiothérapie chez des patients atteints de métastases cutanées de mélanome, par administration intratumorale, a permis de montrer dès 2016 un bon profil de tolérance et de premiers signaux d’efficacité.
First-in-human phase I study of the DNA repair inhibitor DT01 in combination with radiotherapy in patients with skin metastases from melanoma.
LeTourneau C et al. Br J Cancer. 2016 May 24;114(11):1199-205. - En 2018, l’étude de phase I DRIIV-1 (DNA Repair Inhibitor administered IntraVenously) a évalué AsiDNA™ par voie systémique (IV) en monotherapie dans des tumeurs solides métastatiques et a permis de confirmer des doses actives, ainsi qu’un profil de sécurité favorable chez 22 patients atteints de tumeurs solides avancées. Dans cette étude, AsiDNA™ a demontré son mécanisme d’action grâce au fort engagement de ses cibles biologiques. La dose active de 600 mg a été jugée optimale pour poursuivre le programme d’étude clinique d’AsiDNA™ dans différentes associations.
Accéder au protocole sur ClinicalTrials.gov : Identifier NCT03579628
Accéder aux résultats dans le poster présenté à l'EORTC-AACR-NCI (Octobre 2019)
Accéder à l'article publié dans le British Journal of Cancer (Août 2020) - Lancée en 2019, l'étude DRIIV-1b a évalué AsiDNA™ en combinaison avec le carboplatine, et le carboplatine plus paclitaxel chez des patients atteints de tumeurs métastatiques avancées. Les résultats préliminaires favorables obtenus fin 2020 ont montré des signaux d'efficacité prometteurs.
Accéder aux cas cliniques notables publiés dans Oncology & Cancer Case Reports (Mars 2021) - L'étude de phase 1b/2 Revocan, promue par Gustave Roussy, a été conçue pour évaluer l'effet d'AsiDNA™ en termes d'abrogation de la résistance aux inhibiteurs de PARP, dans le cancer de l'ovaire en rechute et a débuté fin 2020. Des résultats préliminaires sont attendus en 2022.
- AsiDNA™ Children, promue par l'Institut Curie, est une étude de phase 1b/2 conçue pour évaluer l'effet d'AsiDNA™ en association avec la radiothérapie pour traiter les enfants atteints de gliome de haut grade récurrent. L'inclusion du premier patient est attendue début 2022.
En savoir plus sur le rôle d'AsiDNA™ dans les nouvelles stratégies d'association
PROTECTION INDUSTRIELLE
AsiDNA™ est protégé au plan international par plusieurs familles de brevets couvrant la composition chimique du produit, son mode d’utilisation ou d’administration ainsi que certaines associations avec d’autres produits anti-cancéreux. Ces familles de brevets confèrent à AsiDNA™ un champ de protection très large.
Le brevet principal protège AsiDNA™ juqu'à mi-2031 et pourra être étendu jusqu’en 2036 via les différents systèmes de complément de protection en vigueur aux États-Unis et en Europe. Les brevets les plus récents sur des modalités d’utilisation ou des associations - notamment avec les inhibiteurs de PARP - sont valides jusqu’en 2036, avant période d’extension.